Desde que o Ozempic foi aprovado pela primeira vez para o tratamento do diabetes tipo 2, em 2017, o mundo virou os olhos para o ingrediente que compõe o medicamento: a semaglutida. Relatos e análises de pacientes começaram a indicar uma lista de benefícios que iam além do controle do açúcar no sangue e, nos anos seguintes, a molécula recebeu autorização para tratar obesidade, doença cardíaca e renal.

Mas não para por aí. Um estudo publicado neste ano na revista científica Nature Medicine analisou pacientes que fazem uso dos análogos de GLP-1 — classe de medicamentos à qual pertence a semaglutida — e encontrou uma relação dos remédios com risco reduzido de convulsões, dependência de substâncias, transtornos mentais e até melhora da saúde neurológica.

Essas associações apontam caminhos para que testes clínicos específicos descubram se de fato o remédio promove cada um desses benefícios. Mas uma dessas possibilidades, a de que o fármaco seja uma nova alternativa para tatar o Alzheimer, já está em testes, e especialistas aguardam com expectativa os primeiros resultados previstos para este ano.

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O neurocientista Mychael Lourenço, professor do Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), explica que os análogos de GLP-1 começaram a atrair a atenção no campo há cerca de 15 anos quando a liraglutida (medicamento antecessor à semaglutida) mostrou uma proteção contra o Alzheimer em modelos animais.

Considerando que há mais de 30 anos sabemos que existem conexões entre o Alzheimer e doenças metabólicas, levantou-se o interesse por investigar se esses medicamentos poderiam ter efeitos em pacientes com doenças neurodegenerativas. Pessoas obesas, por exemplo, têm um risco aumentado de desenvolver Alzheimer quando chegam à velhice. Hoje temos grandes evidências de estudos com animais e modelos em laboratório de que existe um efeito protetor, mas não sabemos como vai ser em humanos. É com um otimismo cauteloso que esperamos os resultados dos estudos — diz o especialista.

Em 2021, a Novo Nordisk, farmacêutica dinamarquesa responsável pelo Ozempic e pelo Wegovy (versão da semaglutida aprovada para obesidade), deu início a dois estudos de fase 3, chamados de Evoke e Evoke Plus, para testar comprimidos orais de semaglutida entre cerca de 3,7 mil pacientes de 55 a 85 anos com Alzheimer e comprometimento cognitivo leve, ou seja, no início da doença.

Ambos os estudos acompanham os participantes por aproximadamente 173 semanas (três anos e quatro meses) em mais de 400 centros de pesquisa pelo mundo, alguns deles no Brasil. A previsão do laboratório é que os primeiros resultados sejam divulgados a partir do final deste ano, explica Mariana Arruda, endocrinologista e diretora médica da Novo Nordisk.

Temos altas expectativas. Nos próprios estudos para diabetes, quando fizemos a análise dos resultados, vimos que havia algumas relações positivas entre o uso da semaglutida em pacientes que tinham Alzheimer. Isso acendeu uma primeira luz. Agora ela está sendo testada especificamente numa fase do Alzheimer que é a do comprometimento cognitivo leve, que ocorre antes de se estabelecer a demência. O objetivo é olhar para os pacientes no início da doença e evitar a evolução para os estágios avançados.

Ela conta que, caso os resultados dos testes sejam positivos, os dados serão suficientes para que a farmacêutica submeta às agências reguladoras um pedido de nova indicação da semaglutida para o Alzheimer: Se esse for o caso, ideia é que não se demore muito entre a publicação dos resultados e o pedido (às agências).

Para o neurologista Wyllians Vendramini Borelli, coordenador do Centro da Memória do Hospital Moinhos de Vento, em Porto Alegre, e professor da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), a perspectiva é que a semaglutida demonstre um "grande potencial" e "consiga agir no processo patológico do Alzheimer, trazendo benefícios clínicos significativos".

A expectativa não é à toa: são poucas e limitadas as alternativas terapêuticas disponíveis hoje para o Alzheimer. As mais recentes e avançadas, os anticorpos antiamiloide, apenas retardam modestamente a progressão da doença. Até agora, nenhum fármaco conseguiu desacelerar de forma mais significativa ou interromper a neurodegeneração.

MECANISMOS DIFERENTES DA DOENÇA

Os pesquisadores explicam que o Alzheimer é uma doença multifatorial, ou seja, não existe uma única causa conhecida. Hoje, é bem estabelecido que um dos processos principais ligados ao diagnóstico é o acúmulo da proteína beta-amiloide formando placas no cérebro, que é seguido pela formação de placas da proteína tau. Por isso, grande parte dos novos medicamentos busca eliminar essas moléculas.

O lecanemabe, da Eisai com a Biogen, foi o primeiro a conseguir realmente interferir no ritmo da perda cognitiva. Em seguida, um segundo remédio, o donanemabe, da Eli Lilly, demonstrou um efeito semelhante. Ambos são anticorpos injetáveis que limpam com sucesso as placas amiloides do cérebro.

Mas essa interferência é modesta, uma diminuição de aproximadamente 30% na progressão do Alzheimer ao longo de um acompanhamento de apenas um ano e meio. Além disso, os fármacos têm custos elevados e riscos consideráveis, com cerca de 15% a 25% dos participantes desenvolvendo edemas e hemorragias cerebrais.

As medicações retiram a amiloide, a grande discussão é que se esperava uma melhora clínica do paciente que não vimos ainda com esse mecanismo. Temos alguns pacientes usando nos Estados Unidos, no Japão, e aqui no Brasil temos algumas pessoas que conseguem importá-lo, mas ainda é bem caro e de difícil acesso. E precisa de muito cuidado com os efeitos colaterais, são feitas mais ressonâncias, há um acompanhamento mais de perto — explica Ivan Okamoto, neurologista do Núcleo de Excelência em Memória do Hospital Albert Einstein (Nemo).

Além do desempenho aquém do esperado das drogas antiamiloide, alguns anticorpos antitau tiveram resultados ainda menos satisfatórios nos testes clínicos. Por enquanto, nenhum chegou a terminar a fase 3 e ser aprovado, lembram os cientistas: O fato é que até agora as terapias antitau não funcionaram nada, o que tem melhor funcionado é a antiamiloide. E a próxima grande expectativa são os medicamentos que atuam no metabolismo, como a semaglutida. Existem razões biológicas e evidências de laboratório de que ela pode funcionar, agora precisamos esperar — diz Lourenço.

POR QUE A SEMALGUTIDA PODE AGIR NO ALZHEIMER?

Ainda que a formação das placas de proteína seja o processo fisiológico mais estudado no Alzheimer, existem outros mecanismos bem relacionados à doença, caso da neuroinflamação que ocorre no cérebro dos pacientes. É nesse ponto que se espera uma ação da semaglutida, explica Borelli:

A neuroinflamação é observada antes e depois da formação da placa amiloide. Parece haver uma ação de astrócitos, que são células da glia, de suporte do cérebro, associadas a essa inflamação. E temos marcadores no sangue sobre reatividade de astrócitos que aparecem muito antes de sintomas clínicos. O efeito da semaglutida seria agir nessa neuroinflamação.

Fotos: Reprodução

Isso seria possível porque os análogos de GLP-1 são medicamentos que atuam em receptores do hormônio GLP-1 no corpo. No pâncreas, isso aumenta a produção de insulina. No cérebro, causa saciedade. Mas há outros locais que também têm receptores do tipo e que estão relacionados à neuroinflamação. Os astrócitos, por exemplo, têm receptores de GLP-1. E a semaglutida age na barreira hematoencefálica, que é um revestimento do cérebro para protegê-lo, de uma forma que parece aumentar a integridade dela. E o terceiro ponto é que a semaglutida diminui níveis de inflamação no geral em diferentes partes do corpo, incluindo o cérebro — resume o professor da UFRGS.

Para o futuro, a expectativa é que, caso os resultados com a semaglutida sejam positivos, o tratamento do Alzheimer envolva uma combinação de medicamentos: Provavelmente ela será uma droga coadjuvante. O tratamento de modo geral deverá envolver um coquetel de medicações que atuam em diferentes alvos do processo neurodegenerativo com o objetivo final de estabilizá-lo. Todo mundo quer uma pílula mágica que sozinha resolva tudo, mas não vamos ter isso para o Alzheimer — diz Okamoto.

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Já ir além e conseguir reverter a perda cognitiva de pacientes em estágios mais avançados é algo distante no horizonte. Lourenço, da UFRJ, explica que o Alzheimer começa com um mau funcionamento dos neurônios, mas com o tempo as células nervosas começam a morrer: Elas não têm grande capacidade de se replicar, então é muito difícil substituí-las quando são perdidas. 

Fonte: R7