Pesquisadores brasileiros identificaram dez proteínas presentes no sangue que poderão ajudar a reconhecer pessoas com maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar antes do aparecimento da doença. O estudo abre perspectivas para a criação de um exame de sangue voltado à detecção precoce e também aponta possíveis caminhos para o desenvolvimento de novos tratamentos.

A pesquisa contou com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e foi publicada na revista científica Nature Communications. O trabalho foi conduzido por Fernando Rabioglio Giugni, pesquisador do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular do Instituto do Coração (InCor), ligado à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), durante seu pós-doutorado na University of Texas Southwestern Medical Center, nos Estados Unidos.

A hipertensão pulmonar é caracterizada pelo aumento da pressão nos vasos sanguíneos que transportam o sangue do coração aos pulmões. Como os sintomas podem ser inespecíficos, a identificação da doença pode ser difícil, e a confirmação geralmente exige um procedimento invasivo.

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Para investigar possíveis sinais da doença no sangue, os cientistas utilizaram a proteômica, técnica que permite medir milhares de proteínas em uma única amostra. A abordagem adotada não partiu de uma proteína previamente escolhida: os pesquisadores analisaram os dados de forma ampla para encontrar possíveis relações entre as substâncias e a pressão na circulação pulmonar.

Na primeira etapa, foram avaliadas aproximadamente 5 mil proteínas. Desse total, 22 apresentaram associação com os níveis de pressão pulmonar.

Os pesquisadores, porém, precisaram realizar análises adicionais para verificar quais dessas proteínas mantinham uma relação consistente com a condição. Isso porque uma associação estatística com a pressão não significa, necessariamente, que a proteína seja capaz de indicar o desenvolvimento futuro da doença.

Em uma etapa de validação, a equipe analisou dados de pacientes submetidos ao cateterismo cardíaco direito, procedimento que mede diretamente as pressões na circulação pulmonar. Das 22 proteínas inicialmente identificadas, 15 mantiveram associação com os valores obtidos no exame.

DEZ PROTEÍNAS FORAM ASSOCIADAS AO RISCO FUTURO

Na etapa seguinte, os cientistas recorreram ao UK Biobank, um grande banco de dados britânico que reúne informações de saúde de centenas de milhares de pessoas acompanhadas ao longo do tempo.

Das 15 proteínas selecionadas anteriormente, dez estavam disponíveis para análise nessa base de dados. Todas apresentaram associação com o risco futuro de desenvolver hipertensão pulmonar. Em nove delas, os níveis mais elevados foram relacionados ao risco, enquanto uma apresentou associação com níveis mais baixos.

Os resultados permitiram reduzir o conjunto inicial de possíveis marcadores de 22 para dez proteínas com associação ao desenvolvimento posterior da doença.

Apesar do avanço, os pesquisadores ressaltam que esses resultados ainda não significam que exista um exame de sangue pronto para uso clínico. As proteínas identificadas são candidatas a biomarcadores e precisam passar por novas etapas de validação antes de serem utilizadas na rotina médica.

PROTEÍNA NOTCH3 PODE AJUDAR NA BUSCA POR TRATAMENTOS

Além de investigar formas de antecipar o risco da doença, a equipe procurou entender se alguma das proteínas poderia participar dos mecanismos biológicos envolvidos no desenvolvimento da hipertensão pulmonar.

Entre as dez identificadas, a NOTCH3 chamou a atenção dos pesquisadores. Para avaliar se ela poderia ter um papel ativo no surgimento da condição, os cientistas utilizaram uma técnica chamada randomização mendeliana, que cruza informações genéticas para investigar possíveis relações de causa e efeito.

A análise indicou que pessoas com variações genéticas associadas à produção naturalmente mais elevada de NOTCH3 também apresentavam maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar ao longo da vida.

Esse resultado reforça evidências de estudos experimentais anteriores, realizados em modelos animais e celulares, que já haviam apontado uma possível participação da proteína no desenvolvimento da doença.

A convergência dos dados sugere que a via biológica relacionada à NOTCH3 merece novas investigações como possível alvo terapêutico. Entretanto, ainda não há comprovação de que um tratamento direcionado a essa proteína seja eficaz e seguro para pacientes.

DOENÇA PODE TER DIFERENTES CAUSAS E DIFICULTAR O DIAGNÓSTICO

A hipertensão pulmonar pode estar relacionada a diferentes condições de saúde. Em algumas situações, surge como consequência de doenças cardíacas, como a insuficiência cardíaca, ou de doenças pulmonares, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Também existe a hipertensão arterial pulmonar, uma forma menos frequente em que as alterações atingem diretamente os vasos sanguíneos dos pulmões.

A identificação pode ser complicada porque sintomas como falta de ar e cansaço podem ocorrer em diversas doenças. O ecocardiograma é frequentemente utilizado para estimar a pressão na artéria pulmonar e levantar a suspeita, mas a confirmação diagnóstica exige, em geral, o cateterismo cardíaco direito.

Nesse procedimento, um cateter é introduzido por uma veia e conduzido até o lado direito do coração e a artéria pulmonar para medir diretamente as pressões. Por ser invasivo e não estar disponível em todos os serviços de saúde, o exame pode representar uma dificuldade no processo de diagnóstico.

EXAME DE SANGUE AINDA PRECISA SER DESENVOLVIDO

Segundo os pesquisadores, os biomarcadores identificados poderão, no futuro, ajudar a reconhecer pessoas que precisam de acompanhamento mais próximo. A proposta seria utilizar um exame de sangue para identificar alterações nas proteínas e, a partir dos resultados, avaliar a necessidade de exames cardíacos mais frequentes ou de uma investigação aprofundada.

Para que isso se torne possível, ainda será necessário desenvolver métodos precisos e reprodutíveis para medir as dez proteínas e testar o desempenho dos marcadores em diferentes populações.

Também será preciso confirmar se o conjunto de proteínas consegue prever, com confiabilidade, quais pessoas realmente desenvolverão a doença.

No futuro, caso sejam desenvolvidas terapias direcionadas à NOTCH3, a análise dessa proteína poderá ajudar a identificar pacientes que tenham maior participação desse mecanismo biológico.

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Por enquanto, a pesquisa representa um avanço na compreensão dos processos associados à hipertensão pulmonar, mas o possível exame de sangue e os tratamentos baseados nesses achados ainda dependem de novas investigações.